细胞病理聚焦——细胞病理中的预测标志物：程序性死亡配体-1（PD-L1）

2026 年 8 月——尽管细胞学家与细胞病理医师在筛查、风险分层、诊断、分期与预后评估上投入大量精力，临床医师日益要求能够预测患者对现有广泛治疗剂反应或耐药的辅助检测。在晚期非小细胞肺癌中，这些治疗包括酪氨酸激酶及其他小分子抑制剂、双特异性抗体与抗体–药物偶联物。它们也包括免疫检查点抑制剂（ICI），归入更广的免疫治疗范畴。在此我们简要回顾其中一个检查点——程序性死亡受体-1（PD-1）——及其主要配体之一 PD-L1。

免疫检查点是免疫系统试图区分自我与非我时，刺激或抑制免疫反应的调节机制。PD-1 是抑制性检查点分子，表达于效应（T_eff）与调节（T_reg）T 淋巴细胞，并在较小程度上表达于 B 淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞、单核细胞与 Langerhans 细胞。PD-L1 表达于更广的造血细胞亚群——包括巨噬细胞——以及非造血细胞（包括上皮细胞）。促炎细胞因子（包括 I 型与 II 型干扰素、肿瘤坏死因子-α 与血管内皮生长因子）可在外周组织或免疫豁免部位诱导 PD-L1 表达。肿瘤细胞亦可组成性表达 PD-L1，作为免疫逃逸机制：其与 PD-1 的相互作用在肿瘤微环境中对 T 淋巴细胞施加「刹车」，促进 T_reg 增殖，使 T_eff 向 T_reg 转化，并减少整体 T 淋巴细胞的干扰素-γ 产生等免疫抑制效应。

ICI 通过打断抑制性检查点分子与其配体的相互作用发挥治疗获益，从而移除此「刹车」并允许抗肿瘤 T_eff 活性。由于 T_eff 亦可攻击正常组织以及肿瘤细胞，ICI 治疗伴有自身免疫样不良事件，包括皮炎、肠炎、肺炎、肝炎与内分泌病。多种已批准的单克隆抗体 ICI 靶向 PD-1（pembrolizumab、nivolumab、cemiplimab、dostarlimab、retifanlimab、toripalimab、tislelizumab）或 PD-L1（atezolizumab、durvalumab、avelumab、cosibelimab）。PD-1 抑制剂额外打断 PD-1 与表达于抗原提呈细胞的 PD-L2 之间的相互作用，尽管这一第二配体相互作用的临床意义仍了解较少。为避免不必要毒性以及延误更有益治疗的风险，必须识别那些肿瘤最可能对 ICI 有反应的患者。

连同由二代测序定量的肿瘤突变负荷，PD-L1 免疫组化表达获 FDA 批准用于预测患者对 PD-1 或 PD-L1 抑制剂的反应。目前未批准的方法——如转录谱分析与肿瘤浸润淋巴细胞分析——正在出现。PD-L1 IHC 基于如下原则：组成性 PD-L1 表达更广的肿瘤更可能对 ICI 有反应；尽管存在一些特异反应，临床试验支持这一假说。同样，肿瘤浸润淋巴细胞及其他免疫细胞表达 PD-L1 的肿瘤也与更高反应率相关。不幸的是，量化 PD-L1 的方法远非统一。

可用于量化 PD-L1 的抗体。开发治疗性 PD-1 与 PD-L1 单抗的制药公司也同步为各自治疗剂开发了预测性 IHC 检测。尽管所有检测都用 IHC 量化 PD-L1 表达，各自使用自己的单抗克隆、免疫染色平台、评分系统、方案，以及对应特定治疗适应证的表达水平切点（表 1）。一些检测获得 FDA 伴随诊断（CDx）认定；另一些未获得，或仅对某些适应证获得 CDx 批准。检测之间可能缺乏互换性，对病理医师构成比喻意义上的「戈尔迪之结」。

由行业支持的 Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparability（「Blueprint」）项目分两期报告结果，试图温和解开这一难结。第一期中，四种检测（22C3、28-8、SP142、SP263）在 39 例 NSCLC 切除标本的连续切片上直接比较。¹ 尽管取决于所用检测，37% 的病例会被赋予不同分类，但肿瘤细胞 PD-L1 染色百分比在四种检测中的三种之间具有可比性。SP142 对 PD-L1 检测敏感性较低，染色强度较弱。四种检测在评估免疫细胞染色时均显示不一致。一项同期的协调研究显示，各检测在肿瘤细胞与免疫细胞方面的观察者内变异性相似。²

Blueprint 项目第二期用 71 例临床 NSCLC 样本——包括 20 例细胞学细胞块——由来自五大洲 15 个国家的 24 名病理医师评估，并将分析扩展至纳入 73-10 检测与转移性肿瘤。³ 肿瘤细胞 PD-L1 染色在三种检测中仍具可比性。SP142 再次较 22C3、28-8 与 SP263 敏感性低，而 73-10 敏感性更高。免疫细胞染色在所有检测中仍不一致。关键的是，细胞学样本中肿瘤细胞染色的观察者间一致性仅略低于组织学样本，对 22C3、28-8 与 SP263 在所有切点均至少达到中等一致性（κ > 0.6）。综合来看，Blueprint 项目结果提示实验室可使用任一已开发检测，前提是像对任何实验室自建检测一样完成充分验证。CAP 提供 PD-L1 IHC 能力验证项目以支持这一过程。

自 Blueprint 项目以来，大量研究比较了切除标本、细胞学细胞块与小活检标本中的 PD-L1 表达——这些比较至关重要，因为在晚期不可切除疾病患者中，细胞学与小活检标本往往是唯一可得组织。结果差异很大。一项早期使用 SP142 与 E1L3N 的 NSCLC 组织切片研究提供了部分解释：McLaughlin 等观察到某些肿瘤区域阳性而其他区域阴性，记录了空间异质性。⁴ 后续研究确认了空间异质性，并进一步揭示 PD-L1 表达的显著时间异质性。尽管存在这种变异，现有最佳证据——包括涵盖非细胞块细胞学标本以及芯针活检等小组织学活检的荟萃分析——表明，细胞学标本上的 IHC 在 NSCLC 的 ≥1% 与 ≥50% 切点上，相对组织学标本可提供准确的 PD-L1 评估。⁵ 一些研究提示细胞学细胞块甚至可能在此用途上优于小组织学活检，⁶ 尽管两者都不及切除标本的准确性。

PD-L1 IHC 的判读。为识别可能对 PD-1 或 PD-L1 抑制剂有反应的 NSCLC 肿瘤，病理医师计算肿瘤比例评分（Tumor Proportion Score, TPS）：所有显示部分或完整膜性 PD-L1 染色的存活肿瘤细胞百分比。TPS 等于染色肿瘤细胞数除以存活肿瘤细胞总数。最少需要 100 个肿瘤细胞；当 TPS 接近临床切点（1% 或 50%）时，建议 200 个或更多。细胞学细胞块很适合计算 TPS，因为 NSCLC 肿瘤细胞通常易于识别。关键一点是排除免疫细胞——尤其是巨噬细胞，其典型显示强而弥漫的 PD-L1 表达。

对 NSCLC 以外的肿瘤类型，病理医师计算联合阳性评分（Combined Positive Score, CPS）：所有表达 PD-L1 的细胞——包括肿瘤细胞与肿瘤相关免疫细胞——与存活肿瘤细胞总数之比，再乘以 100。CPS 更难应用于细胞学细胞块，因为肿瘤细胞与间质解离，难以判定哪些免疫细胞真正与肿瘤相关；在淋巴结等富免疫部位这一问题更突出。尽管如此，有限证据支持在选定情形下对细胞学细胞块计算 CPS。⁷

未来方向：超越 PD-1 的免疫检查点。CTLA-4、LAG-3、TIM-3 与 TIGIT 是抑制性免疫检查点，其药理学抑制剂目前已获 FDA 批准或正积极开发用于 NSCLC 及其他恶性肿瘤。Ipilimumab 是一种 CTLA-4 抑制剂，其可及性早于 PD-1 与 PD-L1 抑制剂，拥有众多治疗适应证。对缺乏可靶向基因改变的转移性或复发 NSCLC，ipilimumab 获 FDA 批准与 nivolumab 联合使用，是否加用铂类化疗取决于 PD-L1 表达。^8,9 Tremelimumab 是较新的 CTLA-4 抑制剂，获 FDA 批准与 durvalumab 及铂类化疗联合用于转移性 NSCLC；其使用不以 CTLA-4 表达或其配体 CD80 与 CD86 的表达为前提。Relatlimab 是 LAG-3 抑制剂，对转移性黑色素瘤有 FDA 批准适应证，不论 LAG-3 表达如何。尚无 TIM-3 或 TIGIT 抑制剂获 FDA 批准，但两类仍在研究中，未来可能扩展免疫检查点治疗版图。

作者：Heymann 医生为 Weill Cornell Medicine 临床病理与检验医学副教授；Sharma 医生为 Sentara Health 病理医师；Alex 医生为英属哥伦比亚大学临床病理与检验医学副教授、BC Cancer Agency 成员。三人均为 CAP Cytopathology Committee 成员。