How Cancer Arises：CNS 弥漫性成人型胶质瘤三专题

博客公告（PathologyOutlines Blog）

在 PathologyOutlines.com 上线 25 年之后，Pernick 医生开始编写第二本免费在线医学教科书 How Cancer Arises，重点关注复杂性理论（complexity theory）。

关于 CNS 弥漫性成人型胶质瘤（CNS diffuse adult type gliomas）的章节现已完成，专题包括：

• 星形细胞瘤，IDH 突变型（Astrocytoma, IDH mutant）
• 胶质母细胞瘤，IDH 野生型（Glioblastoma, IDH wildtype）
• 少突胶质细胞瘤，IDH 突变且 1p / 19q 共缺失（Oligodendroglioma, IDH mutant and 1p / 19q codeleted）

与侧重诊断病理的 PathologyOutlines.com 不同，How Cancer Arises 探讨估计约 1,205 种人类恶性肿瘤各自的起源，并包括关于癌前前驱病变、起源细胞、起始事件、主要恶性通路、组织学构型决定因素，以及 Nat Pernick 医生关于复杂性理论的评论等章节。

该教科书尚未经同行评议，欢迎将意见发送至 Nat@PathologyOutlines.com。

索引：curingcancernetwork.org/ccncns.html

一、星形细胞瘤，IDH 突变型（Astrocytoma, IDH mutant）

作者：Nat Pernick, M.D. · 作者最后更新：2026-08-20 · 编辑部最后更新：2026-08-22 · 原文

Definition and general overview（定义与总览）

• 星形细胞瘤，IDH 突变型是中枢神经系统弥漫浸润性胶质肿瘤，定义为存在异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）或 IDH2 的功能获得突变，且缺乏 1p / 19q 共缺失（JAMA Oncol 2022;8:1493, Cancer Res 2025;85:836）。
• 按 2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类（第 5 版），该实体涵盖 WHO 2、3、4 级，被视为单一生物学连续谱而非三种独立疾病；「胶质母细胞瘤」一词现仅保留给 IDH 野生型 4 级肿瘤（JAMA Oncol 2022;8:1493, Cancer Res 2025;85:836）。
• 多数肿瘤携带经典（“标准”）IDH1 R132H 点突变（约 90%），可用免疫组化检出；其余约 10% 携带非经典 IDH1 变异（R132C、R132G、R132S）或 IDH2 R172 突变，需 DNA 测序识别（JAMA Oncol 2022;8:1493, Neuro Oncol 2025;27:993）。
• 除 IDH 突变外，这些肿瘤特征性携带 TP53 与 ATRX 功能丧失突变；ATRX 丢失使异常端粒维持机制——端粒替代延长（ALT）得以启用（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 突变型 IDH 酶获得新催化活性（neomorphic），将 α-酮戊二酸转化为癌代谢物 D-2-羟基戊二酸（D-2-HG），其浓度可累积至约正常 100 倍；D-2-HG 竞争性抑制参与 DNA 与组蛋白去甲基化的 α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，导致广泛表观遗传重编程（Ann Oncol 2016;27:599, Cancer Cell 2018;34:186, Biochemistry 2013;52:4563）。

Epidemiology and risk factors（流行病学与危险因素）

• 美国 IDH 突变胶质瘤（星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤合计）年龄标化发病率估计为每年每 10 万人 0.80 例，星形细胞瘤略占多数（Lancet 2023;402:1564）。
• IDH 突变星形细胞瘤约占成人弥漫性胶质瘤的 15–20%；在 <50 岁成人中属最常见恶性原发性脑肿瘤之一（Lancet 2023;402:1564）。
• 诊断时中位年龄 35–40 岁，明显年轻于 IDH 野生型胶质母细胞瘤；4 级 IDH 突变星形细胞瘤的年龄分布与 2、3 级相近，多数发生于 40 岁前（Lancet 2023;402:1564, JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 最常见临床表现为新发癫痫；较少见的首发症状包括头痛与局灶神经功能缺损（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 尚无确立特异于 IDH 突变星形细胞瘤的可改变环境危险因素；电离辐射是胶质瘤总体最充分记录的外源性危险因素；罕见遗传性肿瘤易感综合征（Li-Fraumeni 综合征、Lynch 综合征）可增加胶质瘤风险，但需血液 DNA 胚系检测确认（Lancet 2023;402:1564）。

Prognosis and treatment（预后与治疗）

• 2–3 级 IDH 突变星形细胞瘤中位总生存 7–11 年；4 级为 2–5 年，仍明显长于 IDH 野生型胶质母细胞瘤（JAMA Oncol 2022;8:1493, Lancet Oncol 2024;25:e404）。
• 最大安全手术切除是管理的关键首步；回顾性数据显示切除范围越大生存越好，残余肿瘤体积 4.6 cm³ 阈值区分有利与不利结局（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 对年轻（<40 岁）且肉眼全切后的 2 级肿瘤，系列 MRI 观察或 IDH 抑制剂治疗均为合理初始策略；高危患者（年龄 ≥40 或次全切除）通常给予放疗（45–54 Gy）联合辅助 PCV 或替莫唑胺（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 对 3 级与 4 级肿瘤，标准治疗为放疗联合同步或辅助替莫唑胺（Neuro Oncol 2025;27:1412）。
• Vorasidenib（口服、可入脑的突变型 IDH1/IDH2 双抑制剂）于 2024 年 8 月获 FDA 批准，用于 ≥12 岁、手术后的 2 级 IDH 突变星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤；III 期 INDIGO 试验中，vorasidenib 较安慰剂显著改善无进展生存（中位 27.7 个月 vs 11.1 个月；随访 42 个月时研究者评估的中位 PFS 为 49.9 个月）（N Engl J Med 2023;389:589）。
• CDKN2A/B 纯合缺失与 MGMT 启动子甲基化状态是 4 级 IDH 突变星形细胞瘤的独立预后因素；MGMT 启动子甲基化与更好的无进展生存及对烷化剂化疗更大获益相关（Neuro Oncol 2025;27:993）。

Premalignant precursor lesions（癌前前驱病变）

• IDH 突变星形细胞瘤并非以传统意义上可识别的癌前组织学病变起病；相反，IDH 突变本身代表胶质瘤发生中已知最早的分子事件，发生于获得 TP53 突变或其他协同改变之前（Am J Pathol 2009;174:1149）。
• 深度测序研究在 38% 患者组织学正常外观的瘤周皮质中检出低水平 IDH 突变，表明携带创始驱动突变的胶质祖细胞可在瘤体外持续存在且仍保留非恶性特征（Science 2026;391:eadt0559, DNA Cell Biol 2026;45:267）。
• 这些观察支持多步骤模型：IDH 突变建立表观遗传改变的细胞状态，此状态对肿瘤形成必要但不充分；随后的协同遗传事件（TP53 突变、ATRX 丢失）与谱系特异性约束，才使疾病进展为显性肿瘤（DNA Cell Biol 2026;45:267, Science 2026;391:eadt0559）。

Cell(s) of origin（起源细胞）

• 起源细胞长期存在争议；历史上基于形态与免疫表型，曾认为来自星形细胞前体（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 一项 2026 年里程碑研究整合深度测序、细胞类型特异性突变分析、患者脑空间转录组与小鼠模型，确定携带初始 IDH 突变的胶质祖细胞负责 IDH 突变胶质瘤的发生；具体而言，少突胶质前体细胞（OPC）被鉴定为创始 IDH 突变所在的细胞群（Science 2026;391:eadt0559）。
• 单细胞转录组与染色质可及性分析显示，低级别 IDH 突变胶质瘤中的恶性细胞在转录上类似慢周期 OPC 样细胞；进展过程中，更增殖性的神经祖细胞样群体扩展，可能通过祖细胞中许可性染色质的部分重编程实现（Nat Cancer 2025;6:145, Nature 2026 Jun 3 [Epub ahead of print]）。
• 在小鼠室管膜下区（SVZ）干细胞龛表达 IDH1 R132H，可扩展干细胞与过渡扩增 / 祖细胞群、增加增殖并产生类似早期胶质瘤发生的表型，支持该突变作用于具有祖细胞特性的细胞（Cancer Cell 2016;30:578）。
• 「突变细胞」（IDH 突变首先发生的细胞）与「起源细胞」（产生显性肿瘤的细胞类型）的概念区分，对理解肿瘤演化与设计分期特异性治疗策略具有重要意义（DNA Cell Biol 2026;45:267）。

Initiating events（起始事件）

• IDH1 或 IDH2 突变是 IDH 突变星形细胞瘤发生中已知最早的遗传事件；同一患者多处活检分析未发现 IDH1 突变发生于获得 TP53 突变之后的病例，证实 IDH 突变先于其他协同改变（Am J Pathol 2009;174:1149）。
• 占胶质瘤 IDH 突变 90% 的 IDH1 R132H 于 2008 年通过胶质母细胞瘤全基因组测序发现；后续研究显示约 2/3 的较低级别胶质瘤携带 IDH1 突变（Science 2008;321:1807, Am J Pathol 2009;174:1149, N Engl J Med 2009;360:765）。
• IDH 突变的杂合、位点特异性（IDH1 密码子 132，IDH2 密码子 172）表明其为功能获得机制，而非单纯丢失野生型酶活性；突变酶获得新催化活性，将 α-酮戊二酸转化为 D-2-HG（Ann Oncol 2016;27:599）。
• IDH 突变之后，TP53 突变与 ATRX 功能丧失突变作为早期协同事件被获得，并界定星形细胞谱系；相比之下，1p / 19q 共缺失界定少突胶质谱系；这两条通路相互排斥（Am J Pathol 2009;174:1149, JAMA Oncol 2022;8:1493）。

Developmental context（发育背景）

• IDH 突变星形细胞瘤主要发生于青壮年（中位年龄 35–40 岁），此期成人脑中残存胶质祖细胞群仍活跃；室管膜下区与皮质白质中的 OPC 可作为肿瘤起始的细胞底物（Science 2026;391:eadt0559, Cancer Cell 2016;30:578）。
• IDH 突变通过 D-2-HG 介导的组蛋白去甲基酶抑制，在祖细胞中诱导分化阻滞，将细胞困于干细胞样 / 祖细胞样状态，偏向自我更新而非终末分化（Ann Oncol 2016;27:599）。
• IDH 突变胶质瘤中的恶性细胞状态在转录上重现正常胶质–神经元谱系发育阶段；低级别肿瘤富集 OPC 样细胞，高级别肿瘤则显示分化更差的神经祖细胞样群体扩展及反应性间充质样状态（Nature 2026 Jun 3 [Epub ahead of print], Nat Cancer 2025;6:145）。
• 与 IDH 野生型胶质母细胞瘤相比，IDH 突变胶质瘤的肿瘤微环境免疫上偏「冷」；肿瘤细胞分泌的 D-2-HG 被微环境中免疫与基质细胞摄取，通过表观遗传沉默干扰素信号通路抑制抗肿瘤免疫（Nat Cancer 2025;6:145）。

Major malignant pathways（主要恶性通路）

• D-2-HG 介导的表观遗传重编程：癌代谢物 D-2-HG 抑制 TET 家族 DNA 去甲基酶与 Jumonji 结构域组蛋白去甲基酶，产生胶质瘤 CpG 岛甲基化表型（G-CIMP）及广泛组蛋白高甲基化；这些表观遗传改变改变基因表达、阻滞分化并增强致癌生长因子信号（Cancer Cell 2011;19:17, Nature 2012;483:474）。
• CTCF 绝缘子功能障碍与 PDGFRA 激活：CTCF 结合位点的 DNA 高甲基化破坏染色质三维组织，削弱拓扑结构域之间的绝缘；PDGFRA 位点附近 CTCF 绝缘子边界丢失，使组成型增强子异常激活 PDGFRA 表达并促进增殖；该机制已在人胶质瘤细胞与小鼠 OPC 模型中验证（Nature 2016;529:110, Cell 2023;186:3674）。
• 进展中的表观遗传向遗传切换：低级别肿瘤主要由表观遗传改变驱动（如 CDKN2A 等抑癌基因的甲基化沉默、PDGFRA 等癌基因激活）；向高级别进展时，遗传改变日益取代表观遗传驱动，包括 CDKN2A/B 纯合缺失、PDGFRA 扩增、MYCN 扩增与 CDK4 扩增（Nat Cancer 2025;6:145, Cancer Res 2025;85:836）。
• 细胞周期失调：CDKN2A/B（编码 p16INK4a 与 p14ARF）丢失去除对 CDK4/6 介导细胞周期进程的关键刹车；通过 CDK4、CDK6 或 CCND2 扩增或 RB1 缺失导致的异常视网膜母细胞瘤（RB）通路信号进一步加速增殖（Neuro Oncol 2026 May 18 [Epub ahead of print], J Neuropathol Exp Neurol 2026;85:455）。
• 代谢重编程：α-酮戊二酸耗竭降低 Krebs 循环对碳水化合物代谢的贡献，增加对谷氨酰胺与谷氨酸作为碳源的依赖；D-2-HG 亦抑制支链氨基酸转氨酶，降低细胞内谷氨酸并增加对谷氨酰胺酶的依赖；NADPH 介导的活性氧清除丧失则增加氧化应激（Neurology 2024;103:e209688, Tumour Biol 2014;35:5911）。
• 干扰素信号抑制：低级别肿瘤中，DNA 高甲基化沉默 cGAS-STING 固有免疫感应通路并抑制干扰素反应；高级别肿瘤中，干扰素基因的遗传缺失取代表观遗传沉默，成为免疫逃逸机制（Nat Cancer 2025;6:145, Cancer Res 2025;85:836）。

Determinants of histologic patterns（组织学构型决定因素）

• 2 级肿瘤由分化良好的肿瘤性星形细胞组成，细胞密度与核异型轻度至中度增加，呈浸润性生长（神经元周围卫星状、血管周围卫星状、软膜下播散），核分裂无或极少（JAMA Oncol 2022;8:1493, J Clin Oncol 2022;40:403）。
• 3 级肿瘤（旧称间变性星形细胞瘤）显示细胞密度增高、明确核异型与显著核分裂活性；cIMPACT-NOW Update 12 工作组提出 ≥3 / 2.4 mm² 的核分裂计数阈值作为 3 级标准；无坏死与微血管增生（Neuro Oncol 2026 May 18 [Epub ahead of print], JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 4 级肿瘤表现坏死或微血管增生；或者，即使缺乏这些组织学特征，CDKN2A/B 纯合缺失亦足以赋予 4 级地位；同时满足分子与组织学 4 级标准者预后最差（中位总生存约 2.8 年）（Neuro Oncol 2025;27:993, J Neurooncol 2025;174:449）。
• 已描述一类罕见的伴原始神经元成分的高级别 IDH 突变星形细胞瘤（ASTRO PNC）；原始成分缺乏 GFAP 表达，常表达 TTF1（79% 病例），可被误判为癌转移；富集 RB1 改变（37%）与 MYCN 扩增（27%），并有较高软脑膜播散风险（Acta Neuropathol 2025;149:12）。
• 组织学分级的观察者间差异仍是公认挑战，尤其在 2 / 3 级交界；分子参数（CDKN2A/B 状态、DNA 甲基化分类器）日益补充组织学评估以提高预后准确性（Neuro Oncol 2026 May 18 [Epub ahead of print], Acta Neuropathol 2018;136:153）。

Molecular features important for treatment（治疗相关分子特征）

• IDH1 / IDH2 突变是界定性治疗靶点：Vorasidenib（IDH1/IDH2 双抑制剂）已获 FDA 批准用于手术后的 2 级肿瘤；Ivosidenib（IDH1 选择性抑制剂）对不能耐受 vorasidenib 者可能是潜在替代，但尚未因胶质瘤获 FDA 批准；IDH 抑制剂可将瘤内 D-2-HG 降低 >90%，并可通过逆转表观遗传沉默重新激活干扰素信号（N Engl J Med 2023;389:589, Nat Cancer 2025;6:145）。
• MGMT 启动子甲基化与 IDH 突变及 G-CIMP 表型强烈相关；启动子甲基化沉默 DNA 修复酶 MGMT，使肿瘤对烷化剂（替莫唑胺、亚硝脲类）更敏感；未甲基化肿瘤从替莫唑胺获益较少（Neuro Oncol 2025;27:993）。
• CDKN2A/B 纯合缺失不论组织学特征如何均界定 4 级地位，且是最强的分子不良预后因素；携带该改变者中位总生存 25–46 个月，明显短于无此缺失的 4 级肿瘤；其存在可提示考虑 CDK4/6 抑制剂试验（JAMA Oncol 2022;8:1493, Neuro Oncol 2025;27:993）。
• PDGFRA 扩增是与 CDKN2A/B 纯合缺失相当的独立不良预后因素；cIMPACT-NOW Update 12 小组提出 PDGFRA 扩增与 4 级行为一致；该改变或可用酪氨酸激酶抑制剂靶向（Neuro Oncol 2026 May 18 [Epub ahead of print], J Neuropathol Exp Neurol 2026;85:455）。
• 替莫唑胺突变印记是一种与既往烷化剂治疗相关的超突变表型，尤见于 MGMT 甲基化的复发肿瘤；该印记使肿瘤对进一步替莫唑胺耐药，对复发时治疗规划具有临床重要性（Nature 2026 Jun 3 [Epub ahead of print]）。
• MET 融合 / 剪接变异近期被鉴定为 IDH 突变星形细胞瘤不良总生存的独立预测因子；MET、PDGFRA 与 CDKN2A/B 改变的累积负荷可细化分子风险分层（J Neuropathol Exp Neurol 2026;85:455）。

Open questions（开放问题）

• IDH 突变与 D-2-HG 产生的多效性效应中，哪些对胶质瘤发生至关重要，哪些只是旁观者现象？

Nat's comments on complexity science（Nat 关于复杂性科学的评论）

• IDH 突变胶质瘤主要由克隆性 IDH 突变及其下游产生的癌代谢物 D-2-羟基戊二酸（2-HG）驱动；2-HG 在肿瘤细胞内高浓度累积，并通过表观遗传重编程（G-CIMP 表型）、分化阻滞与代谢改变重塑局部肿瘤微环境（Neurology 2024;103:e209688, Immunology 2023;169:503）。
• 这些肿瘤亦形成肿瘤微管网络，并通过谷氨酸能突触整合入神经回路，建立驱动侵袭与增殖的局部细胞间通讯网络（Nature 2019;573:532, J Neurooncol 2024;169:1, Clin Neurol Neurosurg 2026;267:109475）。
• 就此而言，最直接驱动肿瘤行为的网络改变主要是局部的、基于 CNS 的。
• 然而，IDH 突变胶质瘤并非在生物学上与全身影响隔绝；IDH 突变产生可测量的系统性效应：D-2-HG 可在血清、脑脊液与尿中检出，并具有系统性后果，包括抑制血小板聚集与降低术后静脉血栓栓塞风险（Immunology 2023;169:503）。
• 与 IDH 野生型肿瘤相比，IDH 突变胶质瘤亦重塑外周免疫细胞群，患者显示独特的循环 T 细胞谱，包括幼稚 CD4+ T 细胞富集及外周淋巴区室中 TNF-α 信号改变（Immunology 2023;169:503）。
• 此外，胶质瘤中血脑屏障结构受损，存在窗孔与基底膜破坏，允许 CNS 与全身区室之间的双向通讯（Immunology 2023;169:503, Neuro Oncol 2026;28:143）。
• 经 IL-6 / STAT3、NF-κB 与 TGF-β 通路介导的慢性神经炎症已被牵涉于胶质瘤起始与进展；孟德尔随机化研究亦识别出外周炎症蛋白与胶质瘤风险之间的因果关联（Front Immunol 2025:16:1682030, Biomolecules 2017;7:34, Cancer Med 2019;8:7454）。
• IDH 突变本身是克隆性的，几乎存在于所有肿瘤细胞；而许多其他驱动改变（CIC、PIK3CA、ARID1A）是亚克隆性的，这已由三维全瘤多组学采样证明（Int Immunopharmacol 2026;169:115970）。
• 这使得 IDH 突变及其下游效应成为有吸引力的治疗靶点，有望影响最广泛的肿瘤细胞群体。
• 当前靶向治疗，包括 vorasidenib 与 ivosidenib，直接抑制突变型 IDH 酶，属于该领域最有前景的进展（Medicine (Baltimore) 2025;104:e43636, Medicine (Baltimore) 2025;104:e42137）。
• IDH 突变胶质瘤的治愈策略很可能需要同时应对局部与系统性机制。
• 由 2-HG 塑造的免疫抑制肿瘤微环境（抑制 T 细胞迁移、增殖与细胞因子分泌，并抑制补体激活）正通过桥接局部与全身免疫的策略被靶向（Neurotherapeutics 2026;23:e00913）。
• IDH1-R132H 肽疫苗可产生外周 T 细胞与体液 B 细胞反应（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• IDH 抑制剂正与全身免疫检查点抑制剂（pembrolizumab、avelumab）联用，以逆转局部免疫抑制并调动全身抗肿瘤免疫（Medicine (Baltimore) 2025;104:e42137, JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• CAR-T 细胞治疗是另一正在积极研究的全身免疫治疗途径（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 从低级别到高级别的进展可理解为两种根本不同控制体制之间的相变：低级别肿瘤主要由可逆的表观遗传改变支配（G-CIMP 甲基化沉默抑癌基因、PDGFRA 异常激活），而进展以切换至硬连线、不可逆的遗传驱动为标志（CDKN2A/B 纯合缺失，PDGFRA、MYCN 与 CDK4 扩增）；这一转变是疾病治疗上最关键的特征，因为它解释了为何在肿瘤状态仍可表观遗传逆转时 IDH 导向治疗有效，而一旦遗传驱动占主导则效力减弱（Nat Cancer 2025;6:145, Cancer Res 2025;85:836）。
• D-2-HG 介导的分化阻滞可用表观遗传（Waddington）景观与细胞吸引子语言框定：通过抑制组蛋白与 DNA 去甲基酶，D-2-HG 重塑景观，加深祖细胞 / 干细胞样盆地并抬高终末分化屏障，将细胞困于本应退出的自我更新状态；用 IDH 抑制剂降低 D-2-HG 可使景观向正常构型松弛并恢复分化（Ann Oncol 2016;27:599）。
• D-2-HG 表现为可连续调谐的控制参数而非二元开关，这使 IDH 突变胶质瘤有别于由结构性遗传损伤驱动的肿瘤：它可累积至约正常 100 倍，将表观遗传系统推过临界点，并可被 IDH 抑制下调逾 90%；这一可逆旋钮的存在（固定基因组改变驱动的肿瘤所不具备）是早期疾病治疗窗口的机制基础，并将「哪些下游 D-2-HG 效应是承重而非旁观者」这一开放问题重新表述为：哪些节点位于从该控制参数出发的因果路径上（N Engl J Med 2023;389:589, Nat Cancer 2025;6:145）。
• 组织学分级可视为施加于底层连续谱之上的粗粒序参量，从而调和 WHO「2–4 级构成单一生物学连续谱而非三种独立疾病」的立场与离散分级类别的持续存在；对连续相变量离散化不可避免产生模糊边界，这正是观察者间差异集中于 2 / 3 级交界、以及分子分类器日益补充组织学的原因；而 CDKN2A/B 纯合缺失不论形态如何赋予 4 级地位，则代表真正跃入 qualitatively 不同体制的不连续跳跃（JAMA Oncol 2022;8:1493, Neuro Oncol 2026 May 18 [Epub ahead of print], Neuro Oncol 2025;27:993）。
• 免疫「冷」微环境是一种自我强化的稳健状态，其中 D-2-HG 表观遗传沉默 cGAS-STING 与干扰素信号；在网络术语中，突变型 IDH 酶作为关键节点，其抑制可瓦解整套免疫抑制构型并重新激活干扰素反应，为 IDH 抑制剂联合全身免疫治疗提供系统层面的理据（Nat Cancer 2025;6:145）。
• 总之，IDH 突变胶质瘤受两项复杂性科学区分支配，共同塑造治疗策略：其一是时间维度——早期疾病处于可通过 D-2-HG 控制参数调谐的可逆表观遗传体制，因而对 IDH 导向治疗敏感，而进展带来向硬连线遗传驱动的相变并关闭该窗口；其二是空间维度——突变的局部代谢、表观遗传与神经网络后果是最直接的治疗靶点，但肿瘤并不与全身生物学网络隔绝；有效的治愈策略很可能需要在肿瘤状态仍可逆时行动，并在靶向克隆性 IDH 突变及其局部下游效应的同时调动全身免疫参与，而非单独依赖局部或全身、早期或晚期途径。

Diagrams / tables（图解 / 表格）

Images hosted on other servers（外站托管，未镜像）：Adult type diffuse glioma classification；IDH1 structure；Metabolic reprogramming。

Microscopic (histologic) images（镜下图像）

贡献者：Eman Abdelzaher, M.D., Ph.D.；John DeWitt, M.D., Ph.D.；Meaghan Morris, M.D., Ph.D.（未嵌外站图）。图注包括：CNS WHO 2 级星形细胞瘤 NOS；中度细胞增多；血管周围卫星状；CNS WHO 3 级；多形性高细胞星形细胞外观；CNS WHO 4 级。

二、胶质母细胞瘤，IDH 野生型（Glioblastoma, IDH wildtype）

作者：Nat Pernick, M.D. · 作者 / 编辑部最后更新：2026-08-20 · 原文

Definition and general overview（定义与总览）

• 胶质母细胞瘤，IDH 野生型是中枢神经系统 WHO 4 级弥漫性星形细胞胶质瘤，定义为缺乏异柠檬酸脱氢酶 1 与 2（IDH1 / IDH2）突变。
• 按 2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类，「胶质母细胞瘤」一词现仅保留给 IDH 野生型肿瘤；既往称作 IDH 突变胶质母细胞瘤者已重分类为星形细胞瘤，IDH 突变型，4 级（Neurology 2022;99:903）。
• 诊断要求具备经典组织学特征（弥漫浸润性星形细胞肿瘤中的微血管增生或坏死），或在 IDH 野生型弥漫性星形细胞瘤中出现下列三项分子标志至少之一：TERT 启动子突变、EGFR 扩增，或 7 号染色体获得合并 10 号染色体丢失（+7 / −10）；即使无高级别组织学，只要具备任一上述分子改变，现亦分类为胶质母细胞瘤，因其临床行为与组织学经典肿瘤一致（JAMA 2023;329:574, Neurology 2022;99:903）。
• MRI 上胶质母细胞瘤典型表现为伴中央坏死的强化肿块，常累及胼胝体，并伴瘤周水肿与占位效应；常见首发症状包括亚急性头痛、行为与认知改变、局灶神经功能缺损与癫痫（JAMA 2023;329:574）。

Epidemiology and risk factors（流行病学与危险因素）

• 胶质母细胞瘤是成人最常见的弥漫性胶质瘤类型，美国年发病约 13,000 例，约占全部弥漫性胶质瘤的 60%；诊断中位年龄 65 岁，男性略多（M/F 1.3:1）（JAMA 2023;329:574, Lancet 2023;402:1564）。
• 多数胶质母细胞瘤为散发、无可识别病因；唯一确立的环境危险因素是电离辐射暴露，呈线性剂量反应关系；手机使用、头部外伤、饮食 N-亚硝基化合物或职业暴露均未显示令人信服的关联（Lancet 2023;402:1564, JAMA 2013;310:1842）。
• 不足 5% 发生于遗传性肿瘤易感综合征背景，包括 Li-Fraumeni 综合征（TP53）、1 型神经纤维瘤病（NF1）、错配修复缺陷综合征如 Lynch 综合征与先天性错配修复缺陷（PMS2、MSH6、MSH2、MLH1）、Cowden 病（PTEN）及黑色素瘤–星形细胞瘤综合征（CDKN2A）（Lancet 2023;402:1564, Lancet 2012;379:1984）。
• 全基因组关联研究已识别靠近端粒生物学（RTEL1、TERT 于 5p15.33）、细胞周期调控（CDKN2B 于 9p21.3）与生长因子信号（EGFR 于 7p11.2）基因的胚系易感位点，但个体效应量不大；特应性疾病（哮喘、湿疹、花粉症）与胶质瘤风险之间的反向关联被一致观察到（JAMA 2013;310:1842, Neuro Oncol 2014;16:896）。

Prognosis and treatment（预后与治疗）

• 胶质母细胞瘤预后极差；标准放化疗联合下临床试验人群中位总生存 14–17 个月，基于人群登记的中位约 12 个月；5 年总生存 2–5%（Lancet 2023;402:1564, J Neurosurg 2025;142:174）。
• 标准一线治疗为最大安全手术切除，继以累及野放疗（60 Gy / 30 次）联合同步及辅助替莫唑胺（Stupp 方案）；5-氨基乙酰丙酸荧光引导手术可提高全切率与无进展生存（Lancet 2023;402:1564, J Neurosurg 2025;142:174）。
• MGMT 启动子甲基化是预测替莫唑胺反应的最重要生物标志物，见于 30–50% 的 IDH 野生型胶质母细胞瘤；MGMT 甲基化肿瘤从烷化剂化疗获益最大，联合放化疗中位生存 21.7 个月，而单纯放疗为 15.3 个月；未甲基化肿瘤中替莫唑胺的增量获益明显较小（N Engl J Med 2005;352:997, Lancet 2023;402:1564）。
• 对老年（>70 岁）或体能状态差的患者，治疗按 MGMT 状态个体化；选项包括低分割放疗 ± 替莫唑胺、替莫唑胺单药（尤其 MGMT 甲基化肿瘤）或最佳支持治疗（Lancet 2023;402:1564, J Clin Oncol 2022;40:403）。
• 施加于头皮的交变电场治疗（肿瘤治疗电场）加入辅助替莫唑胺后，已显示改善幕上胶质母细胞瘤患者总生存；贝伐珠单抗获批用于复发胶质母细胞瘤，但未显示总生存获益（Lancet 2023;402:1564）。
• 有利预后因素包括诊断时较年轻（≤60 岁）、良好体能状态、最大程度切除、MGMT 启动子甲基化及接受标准联合放化疗；在罕见的 5 年生存者中，已识别 FGFR 突变 / 融合与 PIK3CA 突变等可操作遗传改变（J Neurosurg 2025;142:174）。

Premalignant precursor lesions（癌前前驱病变）

• 与许多实体瘤不同，胶质母细胞瘤 IDH 野生型并不经由明确定义、组织学可识别的癌前病变序列发生；这些肿瘤原发（原发性胶质母细胞瘤）出现，无临床或组织学证据表明先有较低级别胶质瘤，从而有别于经 2、3 级进展至 4 级的 IDH 突变星形细胞瘤（JAMA 2023;329:574, Brain Pathol 2016;26:517）。
• 然而分子证据支持漫长临床前期；对胶质母细胞瘤患者无瘤室管膜下区组织的深度测序揭示了与配对肿瘤共享的低水平驱动突变（等位基因频率约 1%），表明突变神经干细胞可在显性肿瘤形成前持续数年（Nature 2018;560:243）。
• 近期工作在小鼠模型与人类患者室管膜下区识别出转录上不同的癌前细胞；这些细胞经少突胶质前体细胞命运特化出现，在产生异质性肿瘤细胞群之前已表现翻译程序失调与细胞外基质重塑（Cancer Discov 2025;15:1377）。
• 已提出两阶段肿瘤发生模型：早期染色体水平改变（如 +7 / −10）在诊断前数年驱动初始细胞增殖，但需要赋予复制永生的二次打击（最常见为 TERT 启动子突变）才能进展为临床可检出肿瘤（Cancer Cell 2019;35:542）。

Cell(s) of origin（起源细胞）

• 成人脑室管膜下区的星形细胞样神经干细胞（NSC）是 IDH 野生型胶质母细胞瘤证据最充分的起源细胞之一；对 28 例患者三匹配组织（无瘤室管膜下区、肿瘤与正常皮质 / 血液）的深度测序显示，56.3% 的 IDH 野生型胶质母细胞瘤在室管膜下区与肿瘤之间共享低水平驱动突变，而正常皮质组织中缺如（Nature 2018;560:243）。
• 基因组编辑小鼠模型证实，携带驱动突变的星形细胞样 NSC 可从室管膜下区迁至远处脑区并产生高级别恶性胶质瘤；这种迁移能力解释了为何胶质母细胞瘤常发生于远离室管膜下区的部位（Nature 2018;560:243, Mol Cancer 2025;24:62）。
• 对超过 5,900 例高级别 IDH 野生型胶质瘤的整合分子分析揭示双重起源模型：皮质（幕上）肿瘤富集 TERT 启动子突变、PTEN 丢失与 EGFR 改变，并表达前脑 NSC 标志物（FOXG1、MEOX2）；而深部 / 背侧中线肿瘤则有更高比例的 H3F3A、ATRX、FGFR1 与 NF1 突变，并表达少突胶质前体细胞（OPC）标志物（SOX10、SMOC1）（J Neurooncol 2026;176:170）。
• 自肿瘤分离的胶质瘤干细胞（GSC）与正常 NSC 共享关键特性，包括自我更新能力、干细胞标志物表达（CD133、SOX2 与 Nestin）以及移植后重现肿瘤异质性的能力；GSC 居于特化龛位（包括血管周围与乏氧微环境），并促成治疗抵抗与复发（J Histochem Cytochem 2021;69:349, Front Oncol 2021;10:614930）。

Initiating events（起始事件）

• IDH 野生型胶质母细胞瘤最早的遗传事件是大尺度染色体改变，尤其是 7 号染色体获得合并 10 号染色体丢失（+7 / −10）；这些拷贝数改变被认为在临床表现前数年即赋予受累神经干细胞增殖优势（Cancer Cell 2019;35:542）。
• TERT 启动子突变（C228T 与 C250T）见于 70% 的 IDH 野生型胶质母细胞瘤，常代表通过重新激活端粒酶赋予复制永生的关键二次事件；这些热点突变为 ETS / GABP 转录因子创造 de novo 结合位点，导致 TERT 表达上调并维持端粒长度（Cancer Cell 2019;35:542, Neurology 2014;83:1200）。
• 在缺乏 TERT 启动子突变的约 20% 胶质母细胞瘤中，已识别替代端粒维持机制，包括 TERT 上游结构重排激活端粒酶表达，以及 SMARCAL1 或 ATRX 失活突变启用端粒替代延长（ALT）通路（Nat Commun 2018;9:2087）。
• 胶质瘤中致癌突变主要来自内源性而非外源性致突变过程；具有自我更新能力的长寿神经干细胞中体细胞突变的累积，为恶性转化提供底物（Lancet 2023;402:1564）。

Developmental context（发育背景）

• 胶质母细胞瘤以失调方式重现正常脑发育的若干方面；单细胞水平转录组研究显示，恶性细胞采取类似正常神经发生不同阶段的细胞状态，包括星形细胞样、少突胶质前体样、神经祖细胞样与间充质样状态（Nat Genet 2025;57:1155）。
• 胶质母细胞瘤中活跃的发育程序镜像正常胶质分化的谱系层级；室管膜下区癌前细胞在获得肿瘤形成所需全套致癌程序之前先经历少突胶质谱系特化，提示胶质瘤发生借用了正常发育轨迹（Cancer Discov 2025;15:1377）。
• 肿瘤部位与发育起源相关；皮质胶质母细胞瘤表达前脑神经干细胞转录因子（FOXG1），而深部与中线肿瘤表达少突胶质前体细胞标志物（SOX10），反映脑的发育区室化（J Neurooncol 2026;176:170）。
• 肿瘤微环境亦反映发育生物学：小胶质细胞与巨噬细胞约占肿瘤质量的 30%，并通过包括 IL-1β / IL-1RAcP 与 Wnt-5a / Frizzled-3 在内的信号通路与肿瘤细胞活跃互动，促进侵袭性、迁移与免疫抑制（Lancet 2023;402:1564, Cell Rep 2025;44:115149）。

Major malignant pathways（主要恶性通路）

• 几乎所有 IDH 野生型胶质母细胞瘤中，三条核心信号通路同时被破坏：受体酪氨酸激酶（RTK）/ RAS / PI3K 通路、TP53 通路与视网膜母细胞瘤（RB）通路；癌症基因组图谱显示 88% 胶质母细胞瘤存在 RTK / PI3K 轴改变，78% 存在 RB 通路改变，87% 存在 TP53 通路改变（Lancet 2023;402:1564, Am J Pathol 2015;185:1820）。
• RTK / RAS / PI3K 通路：EGFR 扩增（见于 40–50% 病例）是最常见的 RTK 改变；EGFRvIII 变异体（外显子 2–7 缺失）产生组成型活性受体；PDGFRA 扩增、FGFR 改变（融合与突变，约 8%）与 MET 扩增是其他 RTK 驱动；下游，PTEN 丢失（10q）去除对 PI3K / AKT / mTOR 信号的关键刹车（Am J Pathol 2015;185:1820, Cancer Sci 2026;117:1455）。
• TP53 通路：TP53 突变、MDM2 扩增与 MDM4 扩增使 p53 介导的 DNA 损伤反应与凋亡程序失能。CDKN2A 纯合缺失同时消除 p14ARF（经抑制 MDM2 稳定 p53）与 p16INK4a（抑制 CDK4/6 介导的 RB 磷酸化），从而同时损害 TP53 与 RB 通路（Am J Pathol 2015;185:1820）。
• RB 通路：CDKN2A/B 纯合缺失、CDK4 扩增与 RB1 突变或缺失释放 G1 / S 转换处的细胞周期检查点，使增殖失控（Am J Pathol 2015;185:1820）。
• NF1 功能丧失突变不依赖 RTK 扩增即可激活 RAS / MAPK 级联，是间充质转录亚型的特征；NF1 改变亦在深部 / 中线肿瘤中富集（Cancer Cell 2010;17:98, J Neurooncol 2026;176:170）。

Determinants of histologic patterns（组织学构型决定因素）

• 经典型胶质母细胞瘤定义为伴微血管增生或假栅栏状坏死的弥漫浸润性星形细胞形态；这些标志性特征反映肿瘤细胞快速增殖、VEGF 分泌驱动的血管生成与缺氧诱导细胞死亡之间的相互作用（N Engl J Med 2008;359:492）。
• 小细胞胶质母细胞瘤以核质比高的单形细胞为特征，与 EGFR 扩增及 CDKN2A 纯合缺失强烈相关；与经典型相比，这些肿瘤更常缺乏 PTEN 突变（J Neuropathol Exp Neurol 2006;65:846, Mod Pathol 2013;26:315）。
• 巨细胞胶质母细胞瘤含大量多核巨细胞，与频繁 TP53 突变及少见 EGFR 扩增相关；与经典型相比，显示更多整条染色体丢失与基因组单倍体化（J Neuropathol Exp Neurol 2006;65:846, J Neuropathol Exp Neurol 2022;81:996）。
• 胶质肉瘤是含恶性胶质与肉瘤样（间充质）两种成分的双相变异型；两种成分共享单克隆起源；与经典型相比，胶质肉瘤 EGFR 扩增率显著更低、NF1 突变率更高；肉瘤样成分过表达参与细胞外基质重塑的基因，可能经肿瘤性胶质细胞的间充质化生而来（Brain Pathol 2026 Mar 18 [Epub ahead of print], Brain Pathol 2016;26:517）。
• 伴原始神经元成分的胶质母细胞瘤具有独特 DNA 甲基化谱，特征为频繁 TP53、RB1 与 PTEN 改变，而 7 号染色体获得与 CDKN2A/B 缺失少于典型胶质母细胞瘤；这些肿瘤常以软脑膜播散就诊，可被误分为癌转移或胚胎性肿瘤（Acta Neuropathol 2021;142:179）。

Molecular features important for treatment（治疗相关分子特征）

• MGMT 启动子甲基化是指导治疗决策的最重要分子生物标志物；甲基化沉默 MGMT 基因，降低 MGMT DNA 修复酶表达，使肿瘤细胞无法修复替莫唑胺诱导的 DNA 损伤；建议对所有胶质母细胞瘤检测，在老年患者中尤为关键，因其可决定提供替莫唑胺、放疗或二者（N Engl J Med 2005;352:997, J Clin Oncol 2022;40:403）。
• 复发时，尤其在 MGMT 甲基化肿瘤中，可出现替莫唑胺诱导的超突变表型（烷化剂突变印记）；该印记使复发肿瘤对进一步替莫唑胺耐药，对后续治疗选择有重要影响（JAMA 2023;329:574）。
• 胶质母细胞瘤中可操作分子靶点仍然有限但在扩展；BRAF V600E 突变（胶质母细胞瘤中罕见）或可对 dabrafenib / trametinib 有反应；NTRK 基因融合可用 larotrectinib、entrectinib 或 repotrectinib 靶向；FGFR 改变（融合与突变，约 8%）是新兴治疗靶点（Cancer Sci 2026;117:1455, JAMA 2023;329:574）。
• 转录亚型分型（经典型、间充质型、前神经型）提供了生物学洞见，但尚未纳入常规临床决策；由 EGFR 扩增与 7 号获得 / 10 号丢失界定的经典型，或可从积极多模态治疗获益最大；由 NF1 丢失与 NF-κB 信号驱动的间充质型预后往往最差（Cancer Cell 2010;17:98, Brain 2019;142:847）。
• 错配修复缺陷（胚系或体细胞）界定一小但临床重要的胶质母细胞瘤亚群，特征为超突变与微卫星不稳定；这些肿瘤罕有报道对免疫检查点抑制剂有反应（Acta Neuropathol 2025;150:27）。

Open questions（开放问题）

• 为何尽管已明确识别驱动改变，多数分子靶向治疗在胶质母细胞瘤中仍失败？
• 胶质母细胞瘤的癌前期能否被检出并拦截？
• 室管膜下区在肿瘤复发中扮演何种角色？

Nat's comments on complexity theory（Nat 关于复杂性理论的评论）

• 我此前的文章曾推测胶质母细胞瘤可能癌前前驱的组织学特征，尽管目前尚无证据表明这些形态改变存在于假定前驱细胞中。
• 然而，胶质母细胞瘤似乎遵循恶性转化的一般原则。
• 首次致癌改变似乎不足以产生恶性。
• 相反，该改变可能创造一个持续数年、临床沉默且非恶性的改变克隆；该克隆可缺乏任何可识别的组织学异常，或许仅能通过分子分析检出。
• 临床癌症似乎在额外遗传、表观遗传与微环境改变逐步改变细胞网络之后出现，最终产生向恶性状态的临界转变。
• 从复杂性理论视角，这一恶性表型可代表进入由异常调控网络维持、难以通过治疗逆转的新稳定「癌症吸引子」状态（Semin Cell Dev Biol 2009;20:869）。
• 单一吸引子图景可扩展以解释胶质母细胞瘤内部异质性：单细胞研究显示肿瘤细胞占据多种转录状态（星形细胞样、少突胶质前体样、神经祖细胞样与间充质样）并可相互转换；在复杂性理论术语中，这代表同一肿瘤内多个共存吸引子，细胞在盆地间过渡而非占据固定层级；这种状态可塑性解释了为何尽管驱动已明确识别，分子靶向治疗仍常失败——因为抑制一个状态的驱动允许细胞转入另一状态（Nat Genet 2025;57:1155）。
• 几乎每一例胶质母细胞瘤经许多不同个体损伤（EGFR、PDGFRA、FGFR；CDKN2A、CDK4、RB1；TP53、MDM2、MDM4）汇聚于同一三条被破坏通路（RTK / PI3K ~88%，RB ~78%，TP53 ~87%），说明简并性：多条分子路径达到同一网络失效与同一恶性吸引子；每一节点的冗余既解释了为何吸引子如此可靠地被到达，也解释了其对单药扰动的稳健性，从而为同时在多个节点使吸引子失能的联合策略提供理据（Am J Pathol 2015;185:1820）。
• 胶质母细胞瘤 IDH 野生型无较低级别前驱的 de novo 起源，与星形细胞瘤 IDH 突变型经 2、3 级的分阶段进展形成鲜明对比；二者可理解为不同的景观拓扑：IDH 突变肿瘤分阶段沿景观下行，而胶质母细胞瘤更直接倾入 4 级吸引子；两阶段模型——早期染色体改变（+7 / −10）在赋予复制永生的二次打击（通常为 TERT 启动子突变）驱动向显性肿瘤转变之前，先建立临床沉默的增殖克隆——正是这种更陡峭盆地跨越的机制（Cancer Cell 2019;35:542）。
• 界定胶质母细胞瘤的组织学标志——假栅栏状坏死与微血管增生——可理解为自组织空间图案，而非由任一单基因编码的特征：快速增殖超出血供，所致缺氧驱动 VEGF 分泌与血管生成，同时造成中央细胞死亡；生长、扩散与氧梯度的耦合产生肿瘤细胞围绕坏死核心栅栏排列的涌现结构；这是形态源于自组织不稳定性的例子，是细胞内网络层面吸引子动力学的空间对应物（N Engl J Med 2008;359:492）。
• 胶质母细胞瘤最好不理解为纯肿瘤细胞群，而是跨越多种细胞类型的复杂适应系统：小胶质细胞与巨噬细胞约占肿瘤质量的 30%，并与肿瘤细胞活跃交换信号（经 IL-1β / IL-1RAcP 与 Wnt-5a / Frizzled-3 等通路）以促进侵袭性、迁移与免疫抑制，而胶质瘤干细胞占据特化的血管周围与乏氧龛位以维持自我更新与治疗抵抗；因此恶性吸引子不仅由细胞内调控网络维持，也由共演化微环境中的细胞间网络维持，这解释了为何仅针对肿瘤细胞的干预往往不足（Lancet 2023;402:1564, Cell Rep 2025;44:115149）。

Gross images（大体图像）

Images hosted on other servers（外站托管，未镜像）：Glioblastoma, IDH status not indicated。

Microscopic (histologic) images（镜下图像）

贡献者：Bharat Ramlal, M.D.；Meaghan Morris, M.D., Ph.D.（未嵌外站图）。图注包括：不典型星形肿瘤细胞；假栅栏状坏死；显著核多形性。

三、少突胶质细胞瘤，IDH 突变且 1p / 19q 共缺失（Oligodendroglioma, IDH mutant and 1p / 19q codeleted）

作者：Nat Pernick, M.D. · 作者最后更新：2026-08-20 · 编辑部最后更新：2026-08-22 · 原文

Definition and general overview（定义与总览）

• 少突胶质细胞瘤，IDH 突变且 1p / 19q 共缺失，是弥漫浸润性胶质瘤，定义为同时存在 IDH1 或 IDH2 突变以及 1p 与 19q 整臂共缺失（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 它是 WHO 中枢神经系统肿瘤分类第 5 版中确认的独特分子界定实体（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 肿瘤具有特征性生物学，预后优于星形细胞瘤 IDH 突变型与胶质母细胞瘤 IDH 野生型（Neuro Oncol 2021;23:1231）。
• 组织学上由相对均一的圆形细胞组成，具透明核周晕（「煎蛋」外观）、纤细分支毛细血管网与常见钙化（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• 与 IDH 突变星形细胞瘤不同，少突胶质细胞瘤特征性缺乏 ATRX 与 TP53 突变；保留 ATRX 核表达及缺乏强 p53 过表达是有助于与星形细胞瘤鉴别的诊断辅助（JAMA Oncol 2022;8:1493, J Clin Oncol 2022;40:403, Lancet 2023;402:1564）。
• 分级基于组织学特征（核分裂活性、微血管增生、坏死）或存在 CDKN2A / CDKN2B 纯合缺失；该缺失目前足以将少突胶质细胞瘤分类为 CNS WHO 3 级，即使缺乏高级别组织学特征（Curr Opin Neurol 2022;35:764, JAMA Oncol 2022;8:1493）。

Epidemiology and risk factors（流行病学与危险因素）

• 主要影响成人，发病高峰在生命第四与第五个十年；就诊年龄较胶质母细胞瘤 IDH 野生型年轻（J Neurosurg 1985;63:881, Neuro Oncol 2023;25:iv1）。
• 轻度男性优势；多数肿瘤发生于大脑半球，尤其额叶（Neuro Oncol 2023;25:iv1）。
• 电离辐射是胶质瘤总体（包括少突胶质细胞瘤）唯一明确确立的外源性危险因素；包括手机使用在内的其他环境因素均未识别（Lancet 2023;402:1564）。
• 一项汇总国际病例对照研究发现，过敏或哮喘病史与少突胶质细胞瘤风险降低相关，脑肿瘤家族史与间变性少突胶质细胞瘤风险升高相关（Neuro Oncol 2011;13:242）。
• 多数病例为散发；遗传性肿瘤易感综合征不常见（Cancer 2008;113:1953）。
• 胚系 IDH 突变并非公认机制。

Prognosis and treatment（预后与治疗）

• 在弥漫性成人型胶质瘤中，少突胶质细胞瘤预后最有利；当前标准治疗下，2 级中位总生存超过 15 年，3 级超过 10 年（Lancet Oncol 2024;25:e422）。
• 一项 240 例分子界定少突胶质细胞瘤的大型回顾性队列报告：2 级中位总生存 274 个月，3 级中位总生存未达到，两级之间中位无进展生存相似（58–60 个月）（Neurology 2026;107:e218178）。
• 切除范围是无进展生存与总生存在多因素分析中最强的独立预后因素；残余非强化肿瘤体积 >4.6 cm³ 与较短生存相关（Lancet Oncol 2024;25:e422）。
• 治疗
  • 2 级：对所有患者，最大安全手术切除是标准初始治疗（JAMA Oncol 2022;8:1493）；治疗选项包括 vorasidenib（IDH1 与 IDH2 双抑制剂）、放疗、化疗，或肉眼全切后观察（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
  • 3 级：治疗选项包括放疗、PCV 化疗（丙卡巴肼、CCNU/洛莫司汀与长春新碱）、替莫唑胺，以及可能的 IDH 抑制剂（JAMA Oncol 2022;8:1493, Neuro Oncol 2021;23:1231, J Clin Oncol 2013;31:337）。
  • 复发疾病：优选治疗选项包括替莫唑胺、洛莫司汀、卡莫司汀、PCV、贝伐珠单抗（3 级）与 IDH 抑制剂（vorasidenib 或 ivosidenib）；在启动复发疾病标准全身治疗前，强烈鼓励参加临床试验（JAMA Oncol 2022;8:1493）。

Premalignant precursor lesions（癌前前驱病变）

• 尚未识别离散的、组织学界定的侵袭前前驱病变。
• 临床与分子数据支持在弥漫胶质前体中早期出现 IDH 突变伴 1p / 19q 共缺失，随后在显性肿瘤检出前有漫长惰性期（Acta Neuropathol 2015;129:809）。
• 深度测序在 37.9% 患者的瘤周皮质中证明低水平 IDH 突变，表明突变祖细胞可在瘤体外组织学正常外观组织中持续存在而不形成显性肿瘤（Science 2026;391:eadt0559, DNA Cell Biol 2026;45:267）。
• 较低级别肿瘤可随时间通过累积额外遗传改变而非突然转化，进展为更高级别少突胶质细胞瘤（Brain Sci 2023;13:817）。

Cell(s) of origin（起源细胞）

• 基因组与表观基因组研究支持起源于少突胶质谱系前体细胞，或能够少突胶质分化的共同胶质祖细胞（Genome Med 2023;15:24）。
• 成人室管膜下区被牵涉为易感祖细胞的潜在储存库；早期 IDH 突变可在非肿瘤外观组织中检出（Mol Cancer Res 2017;15:507）。
• 携带初始 IDH 突变的胶质祖细胞负责 IDH 突变胶质瘤的发生；已提出「突变细胞」（IDH 突变首先发生的细胞，可能是神经干细胞或早期祖细胞）与「起源细胞」（产生显性肿瘤的已定向少突胶质前体细胞）之间的概念区分（Science 2026;391:eadt0559, DNA Cell Biol 2026;45:267）。
• 谱系背景约束分化程序，并促成少突胶质细胞瘤独特的形态与临床行为（Cancer Cell 2024;42:904）。

Initiating events（起始事件）

• IDH 突变是少突胶质细胞瘤的起始事件；IDH1 R132H 为优势突变（约 90% 病例），其余多数为 IDH2 R172K；这些突变被认为源于胶质祖细胞中 DNA 复制或修复的自发错误，而非遗传胚系突变或已知环境暴露（JAMA Oncol 2022;8:1493, Neurology 2024;103:e209688）。
• 1p 与 19q 整臂联合丢失是协同起始事件，由不平衡易位 t(1;19)(q10;p10) 导致；该共缺失发生极早，很可能与 IDH 突变同时或紧随其后，对少突胶质谱系是强制性的；它在肿瘤发生最早可识别阶段即将少突胶质细胞瘤与 IDH 突变星形细胞瘤区分（JAMA Oncol 2022;8:1493）。
• TERT 启动子突变见于 90–95% 少突胶质细胞瘤，被视为维持端粒长度与复制能力的早期协同事件；与 IDH 突变及 1p / 19q 共缺失组合时，TERT 启动子突变是少突胶质细胞瘤的特征（Cancers (Basel) 2024;16:2032, Adv Anat Pathol 2015;22:94）。
• 新功能突变型 IDH 酶产生癌代谢物 D-2-羟基戊二酸（D-2-HG），竞争性抑制包括 TET2 与组蛋白去甲基酶在内的 α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，导致全基因组 DNA 与组蛋白高甲基化，即胶质瘤 CpG 岛甲基化表型（G-CIMP）；这种表观遗传重编程将细胞锁定于异常祖细胞样状态，分化受损，但与 IDH 野生型胶质瘤相比生长控制相对保留（Nature 2012;483:479, Neurology 2024;103:e209688）。

Developmental context（发育背景）

• 正常少突胶质细胞发育经受调控地从神经干细胞过渡到少突胶质前体细胞与成熟成髓鞘少突胶质细胞，由转录与表观遗传程序支配（Nature 2010;468:214）。
• IDH 突变胶质瘤细胞停滞于少突胶质谱系分化的早期阶段，具体为少突胶质前体细胞（OPC）或已定向分化的少突胶质祖细胞阶段；成髓鞘程序经高甲基化与不可及染色质被表观遗传沉默，而 OPC 特化与维持的调控因子则低甲基化并呈开放染色质状态（Cancer Cell 2024;42:904, Nature 2012;483:479, Genome Med 2023;15:24）。
• 1p / 19q 共缺失的强制存在进一步塑造谱系承诺与转录身份，在早期发育阶段将少突胶质细胞瘤与星形细胞瘤 IDH 突变型区分（Acta Neuropathol 2015;129:809）。

Major malignant pathways（主要恶性通路）

• IDH1 或 IDH2 突变导致 D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）产生，引起广泛表观遗传重编程与细胞分化改变（Cells 2021;10:2345）。
• 下游代谢后果包括：α-酮戊二酸耗竭并增加对谷氨酰胺与谷氨酸作为替代碳源的依赖；抑制支链氨基酸转氨酶导致细胞内谷氨酸减少并增加对谷氨酰胺酶的依赖；以及 NADPH 介导的活性氧清除减少导致氧化应激增加（Neurology 2024;103:e209688）。
• 1p 与 19q 整臂联合丢失与特征性协同改变相关，包括 CIC 突变（60–70%）与 FUBP1 突变（15–30%）（Science 2011;333:1453, N Engl J Med 2015;372:2481）。
• 额外通路改变涉及 PI3K 与 MAPK 信号，与胶质母细胞瘤 IDH 野生型相比细胞周期控制相对保留（Clin Cancer Res 2019;25:4375）。
• 近期单细胞研究支持两阶段进展模型：早期较低级别肿瘤主要由表观遗传机制驱动，而向更高级别疾病进展与获得遗传改变相关，包括 PDGFRA、MYCN 与 CDK4 扩增以及 CDKN2A / CDKN2B 纯合缺失（Nat Cancer 2025;6:145, Cancer Res 2025;85:836）。
• 纵向单细胞分析显示，低级别肿瘤由慢周期少突胶质前体细胞（OPC）样细胞维持，而进展伴随更增殖性神经祖细胞样群体经部分染色质重编程而扩展；进展可经谱系分化减少并伴增殖细胞扩展发生，或经与巨噬细胞浸润相关的间充质样状态扩展发生（Nat Cancer 2025;6:145, Nature 2026 Jun 3 [Epub ahead of print]）。
• D-2-羟基戊二酸作为细胞间免疫抑制介质，抑制 STAT1 信号、减少 CD8+ T 细胞积聚、抑制补体激活，并经 DNMT1 介导的高甲基化表观遗传沉默胞质 DNA 传感器 cGAS，从而损害固有免疫信号（Nat Cancer 2025;6:145, Neurology 2024;103:e209688, Cells 2021;10:2345）。
• 在较低级别肿瘤中，干扰素反应经表观遗传高甲基化被抑制，或可用 IDH 或 DNMT1 抑制剂逆转；更高级别肿瘤则通过干扰素基因的遗传缺失逃避干扰素信号，是肿瘤进展中表观遗传向遗传转变的又一例子（Nat Cancer 2025;6:145, Cancer Res 2025;85:836）。

Determinants of histologic patterns（组织学构型决定因素）

• 经典少突胶质形态反映相对均一的肿瘤细胞群、纤细分支血管与相对代谢稳定（Acta Neuropathol 2015;129:809）。
• 钙化与 Scherer 继发结构常见；与缓慢生长及长期皮质受累相关（J Oncol 2019;2019:2964783, Surg Neurol 2002;58:111）。
• 向更高级别进展与细胞密度、核分裂活性与微血管增生增加相关；少突胶质细胞学通常得以保留（Am J Cancer Res 2017;7:973）。

Molecular features important for treatment（治疗相关分子特征）

• IDH 突变与 1p / 19q 共缺失的同时存在对诊断至关重要；预测对治疗的有利反应与延长总生存（Neuro Oncol 2021;23:1231）。
• MGMT 启动子甲基化常见，并与 IDH 突变及 G-CIMP 表型强烈相关；有助于对烷化剂化疗的敏感性（Neuro Oncol 2021;23:1231）。
• 共缺失肿瘤对联合放疗与 PCV 化疗显示显著反应性，构成 CNS WHO 3 级及高危 2 级疾病当前标准治疗的基础（J Clin Oncol 2013;31:344）。
• 整合分子分析（DNA 甲基化分析与 NGS 面板）日益用于细化分级、预测进展风险，并为新兴靶向与表观遗传治疗分层患者（Curr Neurol Neurosci Rep 2023;23:627）。

Open questions（开放问题）

• 为何 IDH 突变与 1p / 19q 共缺失的组合产生如此独特且治疗反应良好的胶质谱系？
• 哪些分子事件驱动从惰性 2 级少突胶质细胞瘤向侵袭性 3 级疾病的转变？
• 早期拦截 IDH 驱动的表观遗传重编程能否防止肿瘤起始或长期进展？

Nat's comments on complexity science（Nat 关于复杂性科学的评论）

• 我们此前推测癌症起因于四大癌症「超级促进因素」：慢性炎症、DNA 改变（体细胞或胚系）、免疫系统功能障碍与激素效应，以及随机事件（Pernick, How Pancreatic Cancer Arises, based on Complexity Theory, 2021）。
• 应用于少突胶质细胞瘤，IDH 突变且 1p / 19q 共缺失时：
  • 慢性炎症：无证据表明慢性神经炎症是少突胶质细胞瘤起始的致病或易感因素。
  • DNA 改变：有三项关键早期 DNA 改变：(a) IDH 突变是少突胶质细胞瘤的起始事件；(b) 1p 与 19q 整臂联合丢失与 IDH 突变同时或紧随其后发生；(c) TERT 启动子突变见于 90–95% 少突胶质细胞瘤，被视为早期协同事件（Cancers (Basel) 2024;16:2032, Adv Anat Pathol 2015;22:94）。
  • 免疫系统功能障碍似乎不是起始原因，尽管 IDH 突变本身经 D-2-羟基戊二酸介导效应产生免疫抑制微环境，或可促进恶性进展。
  • 激素效应似乎不是少突胶质细胞瘤的危险因素或起始事件。
  • 随机事件作为上述 DNA 改变的原因很重要。
• 在这些起始原因之外，少突胶质细胞瘤亦可从复杂性理论动力学审视，其术语与星形细胞瘤 IDH 突变型及胶质母细胞瘤 IDH 野生型对齐。
• IDH 突变与 1p / 19q 共缺失的强制配对，在发育景观中充当早期分叉：同一胶质祖细胞被导向少突胶质谱系分支（1p / 19q 共缺失）或星形细胞分支（ATRX 与 TP53 丢失），这两条轨迹相互排斥且不重汇；该分支点解释了为何该组合产生如此独特且治疗反应良好的谱系——因为共缺失选择盆地，而肿瘤特征性形态、化疗敏感性与有利预后皆随之而来（JAMA Oncol 2022;8:1493, Acta Neuropathol 2015;129:809）。
• 分化阻滞可框定为表观遗传（Waddington）景观中的困陷吸引子：D-2-HG 加深少突胶质前体盆地并抬高终末成髓鞘分化屏障，将细胞保持于自我更新祖细胞状态；与星形细胞谱系相比，该盆地较浅，生长控制相对保留——这是在景观层面表达为何它是成人弥漫性胶质瘤中最惰性者的方式（Cancer Cell 2024;42:904, Nature 2012;483:479）。
• 从 2 级到 3 级的进展代表两种控制体制之间的相变，与 IDH 突变星形细胞瘤所见相同：低级别肿瘤由可逆表观遗传机制（G-CIMP、慢周期 OPC 样细胞）维持，而进展由获得的硬连线遗传改变驱动（PDGFRA、MYCN 与 CDK4 扩增，CDKN2A / CDKN2B 缺失），干扰素抑制同样从表观遗传沉默转向遗传缺失；因为 D-2-HG 是可连续调谐且可逆的控制参数而非固定结构损伤，这一框架支持作为开放问题提出的可能性——早期拦截 IDH 驱动的表观遗传重编程或可阻止进展，该理据亦由 vorasidenib 在此肿瘤中的既定角色强化（Nat Cancer 2025;6:145, Cancer Res 2025;85:836）。
• Scherer 继发结构（神经元周围卫星状、血管周围与软膜下肿瘤细胞积聚）是一种自组织空间图案，浸润细胞沿既有脑支架组织而非遵循基因编码架构；它们是胶质母细胞瘤假栅栏状坏死在少突胶质细胞瘤中的对应物，是形态源于肿瘤细胞与其组织环境相互作用的肿瘤特异性例证（J Oncol 2019;2019:2964783, Surg Neurol 2002;58:111）。

Diagrams / tables（图解 / 表格）

Images hosted on other servers（外站托管，未镜像）：Diagram 1 Classification algorithm；Diagram 2 IDH mutations。

Radiology images（影像图像）

贡献者：Jared T. Ahrendsen, M.D., Ph.D.（未嵌外站图）。图注：Oligodendroglioma (MRI)。

Micro images（镜下图像）

贡献者：Jared T. Ahrendsen, M.D., Ph.D.（未嵌外站图）。